肠道菌群失调,竟是导致抑郁症的“元凶”?! | 普唯尔

你曾经感觉有“一肚子的委屈”, 却只能憋在心里;你曾经有“满腹牢骚”,却无处发泄;你也曾经会耍过一些小“脾气”。可是你是否想过,为什么这些表达我们情绪和情感的词语却和“肚子”“腹”“脾”联系在一起?

以往人们认为,肠道只是负责食物消化吸收的器官,殊不知,人的喜怒哀乐也与肠道息息相关。科学家们研究发现,在我们的颅腔内存在一个早已被人们熟知的大脑,在我们的肠道内也存在着一个鲜为人知的肠脑。

 

肠道微生物

人体肠道中有将近100万亿个对人体健康至关重要的细菌。这些微生物对人体的新陈代谢做出重要贡献,如分解饮食中的复杂多糖。同时,它们对免疫系统正常发育至关重要。几个世纪以来,人们一直在讨论肠道和大脑之间的联系,并提出了多种可能的机制。这些包括通过迷走神经、免疫系统和内分泌系统以及微生物衍生的神经活性化学物质进行的交流。这些途径的相对重要性以及它们如何相互作用还不清楚,但越来越多的研究证明肠道微生物对大脑和行为的影响。为了描述肠道微生物与大脑之间的关系,人们提出了“肠道- 大脑轴”这个术语。

例如,在老鼠身上进行的粪便微生物群移植可以使接受者的行为特征变得更像捐赠者。行为效应也可以追溯到微生物群的特定亚群。有证据表明,乳酸菌和双歧杆菌可以缓解焦虑和抑郁样症状。特定的乳酸菌种类也可以改善应激小鼠的社交活动,并恢复由高脂饮食引起的社会缺陷。此外,拟杆菌类动物似乎通过改善特定的细菌代谢物来改善小鼠的焦虑和抑郁样行为和社交障碍。因此,肠道菌群可能是一个很好地反映自身内环境变化的代表,提示疾病风险的个体差异、疾病疗程和治疗反应。

 

微生物群-肠-脑轴的作用机制

微生物群的组成受到环境因素的干扰可能会对DNA甲基化和其他表观遗传产生影响,这些影响对体内器官的发育至关重要。早期的动物模型研究提供了证据,表明压力可以扰乱肠道微生物群的组成,肠道病原体可以影响宿主的行为。前期研究表明,无菌(GF)小鼠对约束引起的应激行为导致体内激素上调,这表明微生物群影响中枢应激反应系统——神经内分泌、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。

然而,微生物群的影响或缺乏对行为的影响仍不清楚。通过对无菌动物模型的研究,发现肠道与大脑存在着密切的联系。研究表明,在正常肠道微生物缺失的情况下,下丘脑- 垂体- 肾上腺轴发育异常,导致应激反应的改变和海马脑源性神经营养因子(BDNF)的减少。当将使用常规饲料饲养小鼠的粪便转移至GF 小鼠的胃肠道时,观察到的异常情况可以得到改善。最近的研究表明,经GF 和抗生素处理的小鼠比无特定致病菌(SPF)小鼠表现出更少的焦虑样行为,GF 小鼠表现出更多的探索性和冒险行为以及更多的运动,与SPF 小鼠相比,GF 小鼠在高架迷宫(EPM)的张开手臂上和亮暗箱的照明隔间中花费的时间更多。这些行为在细菌定植的早期是正常的。GF 小鼠的脑化学与SPF 小鼠不同,研究表明海马区5-羟色胺受体1 和脑源性神经营养因子的区域发生特异性变化。

此外,在无菌小鼠中观察到与焦虑相关的神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺和5- 羟色胺的增加,以及调节神经突触发育和功能的蛋白质水平的变化,例如纹状体中的突触小泡糖蛋白突触素和突触后密度蛋白95(PSD95)。无菌小鼠纹状体中单胺能神经递质的转换也发生了变化,与恐惧和焦虑抑郁相关的几个大脑区域的神经生长因子也相对减少。幼龄无菌小鼠与正常肠道菌群共培养时,其异常行为可以恢复正常,而成年无菌小鼠与常规菌群共培养时,其异常行为则不能正常,为这种特殊的微生物- 脑相互作用提供了一个发育窗口。

因此,在发育过程中,大脑内的多条行为相关通路受到肠道菌群的影响,但其中一些影响可能仅限于儿童。无菌小鼠也表现出空间工作记忆和参照记忆的改变,这可能预示着海马发育受损。

综上所述,这些研究表明,小鼠肠道细菌的存在影响了与广泛的活动相关的神经元电路的发展,包括焦虑行为、运动控制、记忆和学习。

 

肠道微生物影响抑郁的潜在机制

来自《国际儿科学杂志》的文章《肠道微生物与新生儿神经发育》表明,大脑发育持续时间较长,从产前持续到青春期后,大脑的发育涉及与环境的相互作用。而当这些正常的相互作用被干扰,可能会改变大脑正常的发育轨迹,这一系列的改变极有可能引起以后个体的抑郁样情绪改变。个体出生前的胎儿时期内有许多大脑发育的决定性时间,此阶段大脑发育更容易受到一些不利因素的影响,引起严重的大脑发育问题,而孕妇的肠道微生物结构紊乱可能在介导外界不利因素对胎儿大脑发育影响中发挥重要作用。当然,因为神经系统发育的复杂性,以及影响因素众多,母体微生物结构改变对神经系统发育的影响难以确定,特别是对随后产生的抑郁样情绪改变,比如孕妇在受孕期间摄入高脂饮食,与之后个体表现的抑郁情绪有关,然而高脂饮食除了影响肠道微生物结构以外,还对免疫系统、神经内分泌系统及代谢状态产生影响,这些途径都可能影响胎儿大脑发育,因此很难确定微生物究竟在多大程度上影响大脑发育过程。此外,像高脂肪饮食等因素对大脑发育的影响,还跟它们起作用的时期不同而有所差异。

来自《中华临床免疫和变态反应杂志》的文章《肠道微生物在自身免疫性疾病中的作用》表明,微生物对免疫系统的调节作用,也是影响神经发育的重要因素之一。如果这种调节作用遭到破坏,会导致母体处于炎症失衡状态,而妊娠期间循环系统炎性细胞因子水平的增加已经显示出对神经发育的不利影响。改变胎儿免疫环境也可以影响神经系统发育,免疫系统障碍引起胎儿大脑发育异常可能是正常菌群遭到破坏,抑制微生物与肠黏膜中的Toll样受体和Treg细胞的相互作用,或者破坏免疫调节代谢物如短链脂肪酸(SCFA)等所致。抗生素的使用在杀害有害菌群的同时对有益菌群亦有一定的影响,会降低有益菌群的丰度,且研究表明在婴儿期使用抗生素治疗,其可能更容易发生抑郁样症状,这种抑郁症状可能会存在数年之久。

脑-肠轴提供了一种双向调节以保持自身生理状态稳定的调节方式,如果脑-肠轴功能失调可能会引起重要的生理及心理疾病,脑-肠轴通过双向通信网络将大脑情绪、认知功能与肠道功能有机联系在一起,它包含了中枢神经和肠神经系统,以及神经内分泌、肠内分泌和神经免疫系统,而在抑郁症的发病机制中大多数学者认为抑郁症的发生可能与机体下丘脑,垂体,肾上腺体轴神经内分泌的紊乱有关。

脑-肠轴也可能通过应激反应和激素水平变化及免疫状态等实现其调节机体免疫生理状态的可能。一些研究表明,通过很多简单方式可以干预肠道微生物,比如使用抗生素改变睡眠节律,调整饮食结构等可以引起肠道微生物的紊乱,从而更易引起抑郁样情绪改变,压力相关性心理疾病如抑郁等可能会引起一些肠道疾病如肠易激综合征和炎症性肠病这种影响可能与情绪的改变通过脑-肠轴影响人体神经内分泌,肠神经的紊乱有关,从而导致体内相关代谢物失衡,进而引起与肠道微生物菌群失调有关的症状如腹泻、便秘等,据统计有超过50%的IBS合并有抑郁样情绪的发生,这也进一步证实了肠道微生物与抑郁之间的相互影响。

研究显示,给予小鼠胃肠道不能吸收的抗生素,相应的小鼠肠道微生物菌群结构会发生改变,且其中枢神经系统的海马组织中脑源性神经营养因子(BDNF)表达增加,这项研究表明肠道微生物的改变可能会引起神经递质的改变,进而引起相关精神疾病。同时也有研究表明高脂肪饮食结构被认为与改变的肠道微生物多样性及降低相关神经突触连接可塑性有关。而给予低热量饮食的幼年大鼠增加了肠道菌群的丰度,表现出高水平的神经发育和脑源性神经营养因子水平,以及成年期更积极的情绪反应和认知水平。

总而言之,肠道微生物参与抑郁的发病过程,一方面在中枢神经系统发育期间,肠道微生物的紊乱可能引起机体炎症因子水平,免疫调节物等处于异常状态,机体这种改变不仅对中枢神经系统的发育产生影响,而且可能会使机体更易出现抑郁样症状,另一方面肠道微生物可能通过脑-肠轴将肠神经系统及中枢神经系统联系在一起,肠道微生物菌群结构的紊乱可能通过脑-肠轴引起抑郁样情绪改变,这种改变可能与肠道微生物结构的改变影响炎症因子,神经递质的释放及改变神经突触连接可塑性有关,抑郁样情绪的发生也可以通过脑-肠轴引起肠道微生物菌群结构的改变,继而引起相关肠道性疾病。

 

Tips:

抑郁症(Depressive disorder)是医学上第四大常见的疾病,给社会带来巨大负担,在普通人群中发病率很高,是造成全球疾病负担的主要因素。它是一种临床常见的情感障碍性精神类疾病,核心症状主要表现为情绪低落、思维迟钝、缺乏活力、闷闷不乐、对生活丧失信心等症状。抑郁症具有较高死亡率和高自杀率,增加了医疗支出。据报道,抑郁症患者约占全球总人口的15%,占全球疾病支出的12.3%。

 

肠道菌群介导抑郁症治疗的研究现状

研究表明,喂养健康雄性BALB/c 小鼠鼠李糖乳杆菌可减少高家十字迷宫(EPM),强迫游泳试验(FST)和旷野试验(OFT)中的焦虑样和抑郁样行为。益生菌治疗组显示进入EPM 张开臂的次数增加,在FST 中静止的时间减少,在OFT 中心的次数和时间增加。据报道,益生菌治疗可以逆转炎症相关的抑郁样行为的增加。在使用葡聚糖硫酸钠(DSS)喂养建立的小鼠结肠炎(胃肠道炎症)模型中,小鼠显示出胃肠道炎症和抑郁样行为的增加。然而,经益生菌双歧杆菌治疗后小鼠抑郁样症状减轻。虽然益生菌在动物研究中的使用一直显示出对抑郁样行为的影响,但鲜有关于益生菌对人类抑郁症状的影响的报导。然而最近在一项研究中,每天接受干酪乳杆菌治疗2 个月的慢性疲劳综合征患者出现的抑郁症状明显少于安慰剂组。虽然在临床研究中益生菌治疗抑郁症还处于早期阶段,迄今为止,仅限于非抑郁患者的研究,具有一定的局限性。但是临床前的实验结果提示我们肠道菌群可以作为治疗抑郁症中的一个潜在的方向。

近十年来,大量的动物实验表明,微生物群-肠-脑轴在抑郁症中起到重要作用。普唯尔认为,目前抑郁症患者肠道菌群变化的特点仍未完全了解清楚,了解肠道菌群之间、菌群与宿主之间相互作用机制仍是研究的重点。在这一领域的几乎所有工作都是在动物模型上进行的,而这些发现是否适用于人类还需进一步的研究。随着更高质量、多方面研究的开展,肠道菌群抑郁症的研究将给临床的有效治疗带来希望。

 

参考资料:

1.韩光顺, 李雪斌. 肠道微生物与抑郁症的关系研究进展[J]. 右江医学, 2020, 048(005):321-325.

2.单柏溪, 苏丹, 艾志福,等. 脑-肠轴与抑郁症相关性的研究进展[J]. 江西中医药, 2020, 051(003):74-77.