溃疡性结肠炎(UC):压垮安倍的最后一根稻草? | 普唯尔

近期,一个国际新闻引起了普唯尔的注意:8月28日下午,日本首相安倍晋三正式宣布辞去首相职位。安倍晋三当天下午在首相官邸举行的记者会上表示,鉴于自身健康状况,难以继续履行首相职务,将辞去首相职位。

日本首相安倍晋三,从17岁患病至今,已被溃疡性结肠炎折磨了50年!据报道,他曾一天如厕30次!2007年,安倍首次出任日本首相刚满一年,就因此病发作而离任。这一次,在饱受病痛折磨后,安倍晋三最终还是将首相的职务辞去了。

这为世人敲响了警钟:保护肠胃刻不容缓。那么,溃疡性结肠炎究竟是什么呢?目前的治疗手段又是什么呢?快跟着普唯尔一起来看看吧!

溃疡性结肠炎与达标治疗

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性、进展性和异质性的炎症性肠病。UC的疾病管理策略正由控制症状发展为达到临床/患者报告缓解(直肠无出血、排便频率正常)和内镜缓解(黏膜愈合),以阻断疾病进展、改善远期预后。UC的治疗目标是一个结合主观症状目标及客观炎症目标、结合短期目标与长期目标的综合性目标。为实现UC的达标治疗,首先对患者进行疾病严重程度评估和进展风险预测,对高危患者行早期干预和个体化治疗,并通过密切监测,及时调整治疗方案,以最终达到治疗目标。目前UC达标治疗在临床实施仍然面临挑战,但达标治疗是提高UC疾病管理质量的关键。

达标治疗(treat-to-target)最早被用于糖尿病、类风湿性关节炎等一些慢性、进展性疾病,是指疾病诊治过程中按照设定的目标进行患者评估和个体化治疗,密切监测并及时调整治疗方案,以实现治疗目标的疾病管理策略。溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)作为一种慢性、进展性的炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD),近年来在其治疗中也逐渐引入达标治疗的概念。明确UC达标治疗的目标,并通过“评估-预测-分层-监测”的疾病管理策略实现达标治疗,对于改善UC远期结局具有重要的临床意义。

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溃疡性结肠炎的进展性和异质性

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、进展性和异质性的炎症性肠病。挪威IBSEN 研究小组对确诊UC患者随访10年的队列(n=379)进行分析,病程曲线图(图1)显示UC患者的病程发展具有明显的个体差异。患者病程的异质性是IBD 疾病异质性的一种体现,提示对不同特点的患者应该进行个体化治疗。而且只有在疾病早期,抓住治疗“机会窗”(window of opportunity),进行早期干预和强化治疗,才有可能打破UC缓解与复发的循环。

在肠道结构与功能方面,UC的疾病进展有6种主要表现形式:

1.近端延伸:无论是直肠型的UC进展为左半结肠型或全结肠型,还是左半结肠型UC进展为全结肠型,都称为UC的近端延伸,在UC患者中的比例占15.7%;

2.狭窄形成:例如直肠狭窄以及直肠周围脂肪组织沉积会引起骶前间隙增宽,而且病程时间越长,骶前间隙越宽;

3.肠道假性息肉和纤维化形成;

4.肠道弹性和适应性下降,造成了肠道动力的障碍;

5.肛门直肠功能障碍:引起里急后重和排便失禁;

6.通透性改变,黏膜屏障作用下降:既是IBD发生的始动因素,也是慢性过程中,达到黏膜愈合患者出现复发的原因。

在UC患者病程方面,疾病进展则表现为复发、UC相关住院和手术、药物升级、癌变和致残等。有一项纳入了15316例患者并系统回顾分析了UC的自然病史,发现10年UC的累积复发风险达到70%~80%,50%的患者会经历UC相关的住院,5年和10年结肠切除术的累计风险达到10%~15%,结直肠癌风险也逐年增加,并且UC可能导致工作能力的丧失,可见UC 是一种慢性、进展性及致残性的疾病。该研究发现,达到黏膜愈合(mucosal healing)的UC患者,随访结肠切除术的风险降低,提示如果将黏膜愈合作为治疗目标,患者可能获得良好预后。

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溃疡性结肠炎(UC)达标治疗的目标

在溃疡性结肠炎(UC)的治疗中,人们最初将症状改善和临床缓解作为UC的治疗目标。但发现在无症状的UC患者中,仍然可能存在肠道炎症和疾病进展,因而逐渐提出将内镜下“黏膜愈合”作为UC治疗的目标。近些年又提出“组织学愈合(histologic healing)”的概念。无论达到内镜愈合还是组织学愈合,都是为了实现终极目标,即改变UC的远期病程,阻断疾病的进展。

1.国际STRIDE共识

2015年,国际炎症性肠病研究组织(International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Diseases, IOIBD)通过一项名为“选择炎症性肠病治疗目标”(Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease,STRIDE)的项目,公布了由28位专家达成的12项共识,其中最重要内容就是将UC达标治疗的目标定义为临床/患者报告缓解和内镜缓解。临床缓解即患者自我报告(patient-reported outcome, PRO)无直肠出血,排便频率正常,而内镜缓解指Mayo评分为0~1分。通过以上短期目标的实现,以达到阻断疾病进展的远期目标,进而预防异型增生/癌变发生,减少住院治疗和手术,减少并发症和致残。由此可见,UC达标治疗的目标是一个综合性的目标,既是主观症状目标及客观炎症目标的结合,也是短期目标与长期目标的结合。

2.临床证据的更新

在STRIDE 共识提出的治疗目标中,病理组织学目标、生物标志物目标以及影像学目标尚未成为UC达标治疗的目标。经过近几年临床证据的积累,UC 达标治疗的目标不断在完善。在患者自我报告方面,出现了一些经过验证的、新的量表或者技术,比如说IBD 残疾指数(IBD disability index, IBD-DI)或智能手机移动应用等。患者的症状减轻、生活质量的提高,是对UC患者治疗的一个最基本的、最初级的目标。在治疗过程中,与患者充分沟通,建立一种医患共同决策(shared decision-making, SDM)的治疗模式,而不是医生单方面、家长式的决策模式,在UC的治疗中正在成为医疗决策时的主流方向,这既是医学伦理学的需要,也是提高患者依从性的需要。

在内镜治疗目标方面,UC的内镜下疾病严重指数(UC endoscopic index of severity, UCEIS)与Mayo评分具有相似的重要性,而UCEIS指数由于积分由0到8分,共分为9层,所以更有利于疾病的分层。内镜治疗的目标也更倾向于由原来的0~1分而调整为更严格的0分。

在病理组织学目标方面,Nancy指数和Robarts组织病理学指数(RHI)都可能成为潜在的工具,推动组织学愈合成为达标治疗的新目标。在生物标志物目标方面,粪钙卫蛋白(fecal calprotectin)的临床数据积累也越来越多,推荐的cutoff值为<100μg/g。同时也开发了患者家庭自测的粪钙卫蛋白试剂盒,有利于患者在家庭中完成自我监测,也避免了密切监测带来的过高费用。

在影像学目标方面,磁共振、肠道超声和CT 肠道成像等检查,由于其非侵入性的优势而受到重视,但其价值还有待验证。一些未来新兴的治疗目标,例如反映肠道通透性的分子生物学证据,可能将用来评估内镜黏膜愈合患者的疾病活动度。

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溃疡性结肠炎(UC)达标治疗的挑战

目前,UC的达标治疗在临床上实施仍然面临着挑战。首先,不是所有患者都能达到黏膜愈合的目标,临床医生对达标治疗的接受度也有限。在一项对澳大利亚南部246名UC患者的回顾性研究中,只有35%的患者达到临床和内镜缓解,社区消化医生对达标治疗的接受度有限,是其实施的主要挑战。其次,现行的治疗目标体系还需不断完善,一些治疗目标的意义需要进一步验证,新的治疗目标特别是一些非侵入性的治疗目标,需要不断开发。而且,安全性和成本-效益比也是面临的挑战之一。密切监测就意味着更多的门诊和检查,再加上强化治疗和治疗升级,无疑会增加患者对检查及治疗安全性和医疗费用的顾虑。目前的证据表明,尽管IBD 达标治疗的策略会导致短期成本的增加,但早期的积极治疗和密切的疾病监测可能更具长期的成本优势。

理解UC疾病慢性、进展性及异质性的特点,才能理解强调UC达标治疗的必要性与重要性。认识到UC达标治疗的目标是一个结合了短期目标和远期目标、主观目标和客观目标的综合目标,会更加明确未来治疗的方向。牢牢把握“评估-预测-分层-监测”四个重要环节,才能最终实现UC达标治疗的目标。在评估疾病严重程度时,推荐使用结合患者主观的症状、客观的炎症指标以及既往疾病病程的综合评估方法,是对患者“今天”和“昨天”的关注;而预测疾病的远期结局和进展风险,是对患者“明天”的关注。经过既“向前看”又“向后看”的完整评估过程,才能对患者整体病情做出准确判断,进一步制定分层治疗方案。对高危患者的早期联合治疗和强化治疗,体现了未来UC治疗的个体化原则;而持续、动态的监测并不断地调整治疗方案,更是为UC达标治疗附加了一个时间的维度。

读了那么多达标治疗手段的介绍,接下来,我们再来看看国粹中医药对于治疗溃疡性结肠炎有什么好办法吧!

溃疡性结肠炎与中医药

溃疡性结肠炎属中医“泄泻”、“便血”、“肠澼”、“大瘕泄”范畴, 湿热瘀毒内蕴为其主要病机,治宜清热燥湿, 解毒化瘀, 涩肠生肌, 后期常出现脾肾亏虚, 需辅以补脾益肾. 现代研究发现, 黄芩、穿心莲、姜黄、丹参、儿茶、青黛等中药单药及部分复方可促进UC患者的肠黏膜修复, 并进一步研究其机制和治疗作用。

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中药单药成分研究

利用现代工艺对中药有效成分进行提取和加工, 便于各单一成分的研究及有效药物的生产与贮存. 近年来, 通过对UC治疗中药化学组成的分析, 不断挖掘出许多与肠黏膜调控相关的中药成分,在一个至多个黏膜屏障层次上参与肠黏膜的保护和修复. 前期的研究表明, UC患者肠黏膜屏障通透性升高,ZO-1、Claudin-1和F-actin等紧密连接蛋白表达减少, 黏膜机械屏障的完整性受损。He等建立枳实黄酮治疗UC小鼠的动物模型, 发现枳实黄酮可显著上调UC小鼠肠粘膜中Claudin-2、Occludin和ZO-1的表达, 保护结肠粘膜层的结构完整性从而改善UC症状. 作为慢性肠道炎症性疾病, UC的发病与肠道免疫调节失衡密切相关,青蒿琥酯可抑制NF-κBα和NF-κBp65的磷酸化, 从而抑制NF-kB活性, 减轻炎症。乌药成分去甲异波尔定能调节MLN中Treg和Th17细胞的数量, 调节免疫反应。小檗枸杞提取物在促进抗炎细胞因子IL-4、IL-10、IgA表达的同时, 可降低Th1、Th2及Th17细胞因子的表达,它们通过调节炎性细胞来抑制肠道炎症反应, 可明显改善硫酸葡聚糖钠盐(dextran sulfate sodium, DSS)诱导的小鼠UC症状。此外, 有文献报道部分中药成分具有调节肠道生物屏障的作用, Liao等予UC大鼠小檗碱(100 mg/kg)灌服, 1 wk后分析其肠道菌群的组成, 与饮水对照组相比, 小檗碱组大鼠肠道产乳酸菌和碳水化合物水解菌的有益细菌数量丰富, 条件致病菌明显减少, 表明小檗碱能调节肠道微生物种类以减轻DSS诱导的UC大鼠的结肠损伤. 同时, 小檗碱可增强美沙拉嗪在结肠组织中的抗炎作用, 临床I期试验中, 小檗碱与美沙拉嗪联合治疗UC患者效果良好,为UC药物治疗提供新的思路. 一些中药提取物还具有多重调控机制, UC患者肠道中厚壁菌的数量较正常人减少, 雷公藤甲素不仅能抑制UC小鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α的表达, 调节免疫反应, 还能减少拟杆菌、增加厚壁菌数目, 促进菌群种类的恢复, 对UC小鼠发挥良好的治疗作用。山姜素、栀子苷既可以抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的产生和炎性信号通路的激活, 减轻肠道炎症, 也能上调Occludin和ZO-1的表达水平, 促进黏膜机械屏障的修复。

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中药复方研究

1.经典复方研究

中医方剂遵循“君臣佐使”的配伍原则, 历代医家依据药物的性效进行遣药组方, 形成了许多经典用方. 在UC的临床治疗中, 芍药汤、白头翁汤、乌梅丸等经典复方被广泛应用, 辨证施治后可快速缓解UC临床症状, 现代研究对中药复方与肠黏膜屏障的关系进行分析. Yuan等观察黄连解毒汤对UC小鼠的治疗作用, 与模型组相对照, 中药复方处理后的小鼠血浆中IL-10显著上调, 而TNF-α和IL-1β的水平明显降低, 炎症反应受限. 此外, 黄连解毒汤还增加了小鼠结肠粘膜中黏蛋白的分泌, 促进ZO-1和Occludin蛋白的表达, 维护黏膜屏障结构和功能. Luo等用大黄牡丹汤治疗UC小鼠, 发现小鼠结肠中TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10等促炎因子的水平降低, Treg相关细胞因子数量增加, 并呈一定剂量依赖性. 同时, 治疗组小鼠肠道菌群种类也发生变化, 厚壁菌和放线菌的相对丰度升高, 而拟杆菌属、变形杆菌和疣状微生物等条件致病菌的丰度降低, 表明大黄牡丹汤具有维护机械屏障和生物屏障双重作用. 吴东升等发现芍药汤可以增加UC大鼠肠黏膜中CD4+ T细胞数量, 促进sIg A的表达, 保护肠黏膜免疫屏障. Wang等研究白头翁汤治疗UC小鼠的作用机制, 发现白头翁汤不仅能抑制促炎因子IL-5和IL-13的分泌和表达, 还能促进结肠上皮细胞中的Occludin、ZO-1和Claudin-2蛋白的表达水平恢复, 同时抑制NF-κB信号通路的激活, 从多个方面治疗UC. 此外, 动物实验表明, 半夏泻心汤能改善UC小鼠结肠上皮细胞中ZO-1和Occludin蛋白的表达水平, 促进黏膜机械屏障的恢复。真人养脏汤可抑制肠黏膜sIgA合成, 促进ZO-1和Occludin蛋白的表达, 对免疫屏障和机械屏障均有一定修复作用。参苓白术颗粒能促进DSS诱导的UC小鼠肠道黏液分泌, 提高Occludin蛋白的表达量, 维护肠黏膜化学屏障和机械屏障。

2.经验复方研究

现代医家在经典方基础上进行化裁, 结合临床中的辨证应用总结出一些治疗UC的有效经验复方, 并对其机理进行解释。连草泻痢胶囊由香连丸化裁而出, 战晶玉等对60例大肠湿热型活动期UC患者进行分组治疗, 对照组予美沙拉嗪肠溶片口服治疗(1 g/次, qid), 治疗组在对照组基础上加用连草泻痢胶囊口服(1.5 g/次, tid),8周后比较两组患者临床症状缓解情况,治疗组和对照组总有效率分别为90%和73.3%, 且治疗前后的中医症状积分和疾病活动指数治疗组均优于对照组. 与用药前相比, 两组经治后的患者TNF-α、IL-17均有所减少, IL-10相对增多, 但治疗组表现更显著,推测连草泻痢胶囊可能与调节肠道免疫因子的平衡相关。陈晓伟等探究清肠温中方(黄连, 炮姜, 苦参, 三七,木香, 青黛, 地榆炭, 甘草)对寒热错杂、湿热瘀阻型UC的治疗效果,对照组予美沙拉嗪肠溶片口服治疗,8周后单纯中药治疗组与对照组在临床症状、改良Mayo评分及生活质量评分上无明显差异, 且副作用相对较少. 动物实验表明,清肠温中方不仅能下调UC大鼠血清IL-6、TNF-α水平, 调控溃疡性结肠炎Th17/Treg免疫平衡, 还能升高肠黏膜Occludin、ZO-1蛋白总量的表达, 促进受损肠黏膜屏障的修复, 从而发挥UC治疗作用.Lin等发现清柏汤(板蓝叶, 板蓝根, 黄柏, 苦参, 薏苡仁, 乌贼骨)对UC小鼠疗效显著, 其机制主要与其增强紧密连接蛋白和黏蛋白的表达, 抑制NF-κB信号传导和促炎细胞因子的表达相关. 祁燕等观察溃结康(白术,茯苓, 白芍, 陈皮, 防风, 三七, 槐花, 地榆, 甘草等)对UC小鼠的治疗作用, 与模型组相比, 溃结康组小鼠结肠黏膜中IL-4、IL-10含量增加, IL-1β水平降低, Occludin蛋白表达明显增强, 表明溃结康可通过调节UC中炎性因子平衡, 修复黏膜免疫屏障和机械屏障来达到治疗UC的目的。此外, Xu等[16]自制的复方苦参汤(苦参, 地榆, 板蓝, 白芨, 甘草, 三七)具有调节Th17/Treg炎性细胞平衡作用, 广中医研制方肠炎清口服液(牛耳枫, 辣蓼, 白术,茯苓, 广藿香)能调节ZO-1、Occludin、Claudin-1多个紧密连接蛋白的表达, 改善肠道黏膜通透性,在UC小鼠实验中均表现出良好的治疗作用。

普唯尔认为,UC达标治疗的目标是一个结合了短期目标和远期目标、主观目标和客观目标的综合目标,虽然UC达标治疗在临床实施仍面临挑战,但达标治疗是提高UC疾病管理质量的关键;中药单药成分和复方具有调节炎症、促进免疫活性物质分泌和维护肠道微生态等作用, 可以维护肠黏膜屏障的结构和功能,促进UC黏膜损伤修复, 为UC的治疗提供了新的思路。UC达标治疗与中医药治疗都是有效治疗方法,这是未来UC治疗手段的重要研究方向。